由于西南生物医学研究基金会(SFBR)和国际研究团队公布了一种强大的新发现方法，科学家将能够比以往任何时候都更快地确定人类疾病的遗传原因。

在9月16日的《自然-遗传学》在线版上，该团队描述了他们分离自我调节基因的方法，这意味着它们含有影响自身输出的变异，然后迅速缩小到可能对特定疾病或疾病特征有因果影响的基因。

这种方法使得研究人员可以在许多研究中快速筛选人类基因组中的25,000个基因，并找出哪些应该成为后续研究的重点。

作为概念的证明，该小组讲述了如何使用这种方法来识别一种基因- VNN1 -调节高密度脂蛋白，“好”胆固醇，这一发现对心脏病具有重要意义。

该研究的负责人、SFBR的约翰·布兰杰罗(John Blangero)说:“我们基本上只是把注意力集中在容易实现的目标上。”“我们没有研究所有的基因，而是专注于那些强烈控制自身输出的基因，然后在这些基因中，我们研究了那些与疾病风险相关的基因。这种方法可以快速地缩小基因范围。虽然之前已经在非常有限的范围内完成了这项工作，但我们AT&T基因组计算中心的强大功能，加上我们在圣安东尼奥家庭心脏研究中积累的多代遗传数据，使我们能够将这种方法应用于更大数量的研究样本。以前还没有人在流行病学范围内应用过这种方法。”

作为世界上最大的致力于人类基因研究的并行计算集群的所在地，SFBR的AT&T基因组学计算中心允许基金会的科学家以创纪录的速度分析大量复杂的基因数据。

研究人员已经在跟踪分析其他60个似乎与高密度脂蛋白胆固醇有关的基因，他们正在将这种方法应用于与心脏病、糖尿病、肥胖和胱氨酸病(一种罕见的遗传疾病)相关的其他因素的基因发现。到目前为止，他们已经发现了大约100个与糖尿病相关的基因。

“虽然在这篇论文中，我们展示了如何使用这种方法找到对高密度脂蛋白胆固醇有很大影响的基因，但我们已经开始将这种方法应用于我们研究的每一种疾病，并取得了出色的结果，”SFBR遗传学家哈拉尔德Göring说，他是论文的主要作者。“这是我们经历过的发现速度最快的一次。”

表现出主要控制自身输出的基因被称为“顺式调控”基因。这些自我调节基因的输出主要受基因本身DNA变异的影响。这意味着，如果发现顺式调控基因与疾病特征相关，就更有可能快速识别起致病作用的遗传变异。

Blangero说:“这篇论文证明了快速发现与疾病直接相关的基因的原理。”“精确定位顺式调控基因的能力不仅加快了发现过程，而且意味着你马上就有了一个很好的药物靶点，可以治疗它们影响的疾病。”

一种强大的基因发现新方法

来自SFBR正在进行的圣安东尼奥家庭心脏研究的1240名参与者的血液样本为《自然遗传学》中详细介绍的研究提供了遗传物质。这项研究包括圣安东尼奥地区40个墨西哥裔美国家庭的大约1400名成员，他们正在参与一项关于心脏病、糖尿病和肥胖症遗传决定因素的长期调查。

这项新研究的研究人员将他们的分析集中在淋巴细胞(白细胞的一个子集)上，这些淋巴细胞是从家庭研究的参与者身上获得的。他们使用最新的玻璃“芯片”，其中包含了人类基因组中几乎所有约25,000个基因的传感器，测量了信使RNA (mRNA)的数量，即随后被转化为在体内执行基因功能的蛋白质的基因输出。

下一步，研究人员检查了这些基因表达模式，以确定自我调节基因，这些基因以略微不同的形式产生或多或少的信使RNA。

Göring说:“我们的预期是，mRNA的含量越多，产生的蛋白质就越多。”

这是通过计算机密集的统计分析完成的，这些分析旨在定位人类基因组中调控DNA变异的位置。研究人员发现，数千个基因本身可能含有DNA变异，这些变异决定了一个基因产生多少信使rna，最终产生多少蛋白质。这告诉他们哪些基因是顺式调控的。

寻找HDL基因

为了证明如何利用基因表达模式来加速寻找影响疾病的基因，研究人员选择了高密度脂蛋白胆固醇作为例子。为了确定那些影响一个人的“好胆固醇”水平的基因，他们在圣安东尼奥家庭心脏研究参与者中将基因表达谱与可变HDL胆固醇水平进行了统计关联。

在他们发现的60多个顺式调控基因中，有一个基因明显突出。这个基因就是VNN1，它能产生蛋白vanin-1。“到目前为止，VNN1与高密度脂蛋白胆固醇的相关性最强。在我们的研究参与者中，它产生的高水平的mRNA与高水平的HDL相对应，”Göring说。“此外，它是最受顺式调控的基因之一，这意味着基因本身的序列变化很可能会影响vanin-1的产生水平，并在个体之间HDL胆固醇水平的变化中发挥致病作用。”

因此，该小组合乎逻辑的下一步是对基因本身进行测序，特别关注其“启动子区域”，该区域已知在基因中具有最大的调节重要性。对该序列的分析揭示了VNN1中的20个变异。统计调查显示，其中一些基因影响基因的输出，并与HDL水平相关。在实验室进行的后续分子研究表明，其中一个变异对该基因的输出有直接的功能影响，并可能影响HDL水平。

布兰杰罗说:“因此，我们用一点生物学来完成我们的研究，以证明我们看到的统计关联也有直接的生物学有效性。”

这项研究由澳大利亚维多利亚州吉隆的ChemGenex制药公司资助;美国国立卫生研究院;以及圣安东尼奥的理查德·阿扎和黛安·阿扎的慈善研究基金。

适用于其他健康问题

ChemGenex首席执行官Greg Collier说:“这种研究方法具有巨大的潜力，可以加速药物治疗的发展，以针对影响全球人们的一系列疾病的遗传原因。”

其他参与这项研究的机构包括澳大利亚维多利亚州沃恩池塘的迪肯大学;澳大利亚维多利亚考尔菲尔德国际糖尿病研究所;西澳大利亚州克劳利的西澳大利亚大学;以及密尔沃基的威斯康辛医学院。

“这将成为流行病学研究的标准方法，因为它能让你很好地了解基因在做什么，”Blangero说。“这绝对是基因发现的一座金矿。

关于SFBR

西南生物医学研究基金会是美国领先的独立生物医学研究机构之一，致力于通过创新的生物医学研究促进人类健康。它因其对疾病的性质、原因、预防和治疗的基础研究的质量而在世界范围内的科学和学术界得到认可。SFBR拥有超过75名博士级科学家，开展了近200个重大研究项目，在遗传学、新生儿发育、代谢紊乱和传染病等领域取得了显著的成功。

资料来源:西南生物医学研究基金会(SFBR)