高水平的“好”胆固醇(高密度脂蛋白胆固醇)与降低患糖尿病的风险有关冠状动脉疾病(CAD) -一种主要动脉血管的疾病，是心脏病发作和中风的主要原因之一。这表明提高HDL水平的治疗方法可能在临床上有用。

然而，这种疗法并没有产生明显的疾病减少，这表明HDL的有益作用可能不仅仅与它的丰度有关。由瑞士苏黎世大学的Ulf Landmesser领导的一组研究人员提供了更多支持这一观点的证据，他们发现来自(CAD)患者的高密度脂蛋白与来自健康个体的高密度脂蛋白对血管内膜细胞的影响不同。特别是冠心病患者体内的HDL对血管内膜细胞缺乏抗炎作用，不能刺激血管内膜的修复。

正如研究小组以及达拉斯德克萨斯大学西南医学中心的Philip Shaul和Chieko Mineo所指出的那样，这些数据表明，如果要利用HDL的保护潜力，必须考虑它的生物功能和丰度。

此外，在接受他汀类药物治疗的低LDL胆固醇水平的CAD患者中，低HDL胆固醇水平可预测主要心血管事件风险升高。

值得注意的是，除了促进巨噬细胞泡沫细胞的胆固醇外排外，HDL还发挥了一些重要的内皮抗动脉粥样硬化作用。特别是，最近的一些研究表明HDL刺激内皮细胞NO的产生并促进内皮修复机制。HDL对eNOS和内皮修复的这些保护作用，至少部分是通过内皮清道夫受体BI型(SR-BI)介导的，并涉及胆固醇外排和适配器分子PDZK1。此外，据报道，通过与SR-BI结合，HDL可以通过PI3K和Akt激酶诱导的eNOS Ser1177位点磷酸化来激活eNOS。此外，有报道称HDL可部分刺激enos激活Ser1177位点的磷酸化，并通过内皮细胞鞘氨酰-1-磷酸受体3 (S1P3)产生内皮细胞NO。此外，最近对小鼠的研究表明，HDL通过促进胆固醇外排和通过内皮细胞ABCG1转运体释放7-酮胆固醇来预防膳食胆固醇诱导的内皮功能障碍，并减少高胆固醇血症诱导的小穴蛋白-1与eNOS的相互作用。在患有高胆固醇血症或由于ABCA1基因杂合突变导致的孤立的低HDL水平的人群中，已观察到重组HDL的管理可使受损的内皮依赖性、no介导的血管舒张正常化。HDL的这些内皮保护作用被认为对其抗动脉粥样硬化功能有重要贡献。事实上，内皮功能障碍，特别是内皮NO生物利用度的降低，被认为在动脉粥样硬化及其临床并发症的发生和发展中起着关键作用。

基于流行病学研究和对高密度脂蛋白潜在的动脉粥样硬化保护特性的观察，高密度脂蛋白提高干预目前正作为一种新型的CAD患者治疗策略被广泛评估。胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂torcetrapib对心血管结果的不良影响，尽管HDL水平显著增加，但仍被观察到，这表明迫切需要更好地了解HDL对CAD患者血管的影响。

事实上，正如在动脉粥样硬化斑块中观察到的那样，在髓过氧化物酶或脂质过氧化产物丙二醛对HDL进行大量氧化修饰后，HDL介导胆固醇从含脂巨噬细胞流出的能力已被观察到受损。此外，HDL预防LDL促炎作用的能力，即LDL诱导的单核细胞趋化活性(34)在CAD患者中受损。此外，HDL对内皮细胞NO生物利用度的影响可能是高度可变的2型糖尿病或抗磷脂综合征(APS);然而，潜在的机制仍有待确定。有趣的是，我们观察到血清中对氧磷酶1 (PON1)活性的降低与APS患者的内皮功能障碍有关;然而，PON1是否在HDL对内皮NO生成的影响中起因果作用尚不清楚。此外，如上所述，CAD患者是HDL提高治疗的主要目标人群，这些患者的HDL对内皮NO生成和enos依赖性动脉粥样硬化保护通路的影响是否发生改变仍有待确定。

因此，本研究旨在比较稳定型CAD (sCAD)或急性冠脉综合征(ACS)患者的HDL与健康受试者的HDL对enos激活或抑制通路及内皮NO生成的影响，并探讨HDL诱导的NO生成对HDL抑制内皮抗炎激活和刺激内皮修复能力的作用。我们特别关注了冠心病患者HDL对内皮细胞NO生成和enos依赖通路影响的改变机制。

讨论
低HDL胆固醇水平与冠心病和主要心血管事件的风险增加有关。除了促进巨噬细胞泡沫细胞的胆固醇外排，刺激enos依赖的NO生成和介导内皮修复机制，以及抗炎作用，已被认为是HDL潜在的抗动脉粥样硬化特性。目前，提高hdl的治疗方法正被用于预防和治疗CAD。

目前的研究表明，与健康受试者的HDL相比，来自sCAD或ACS患者的HDL不能刺激内皮细胞NO的产生。值得注意的是，内皮细胞NO生物利用度的降低被认为有助于动脉粥样硬化的发生和进展，至少部分是通过促进内皮细胞炎症激活来实现的(22,23)。在这方面，本研究观察到，CAD患者的HDL不能刺激内皮细胞生成NO，这表明HDL失去了这种潜在的抗动脉粥样硬化特性。

我们的研究结果表明，刺激内皮细胞NO的产生对于HDL抑制内皮细胞炎症激活的能力很重要，即降低NF-κB活性、VCAM-1表达和单核细胞粘附，这些被认为在动脉粥样硬化的发生和发展中发挥作用。此外，在eNOS缺陷小鼠中未观察到hdl诱导的内皮修复刺激，这表明eNOS在这一过程中发挥了作用。因此，我们研究了HDL在CAD患者中这些潜在的内皮-动脉粥样硬化保护作用的潜在改变机制。

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题目:HDL对enos激活通路的不良作用机制冠状动脉疾病

作者联系:
Ulf Landmesser
苏黎世大学，瑞士苏黎世。
电话:0041.44.255.9595;传真:0041.44.255.4251;电子邮件:。(必须启用JavaScript才能查看此电子邮件地址)．

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附带的评论
题目:思考高密度脂蛋白功能的差异冠状动脉疾病

作者联系:
菲利普·w·绍尔
德克萨斯大学西南医学中心，达拉斯，德克萨斯州，美国。
电话:214.648.2015;传真:214.648.2096;电子邮件:。(必须启用JavaScript才能查看此电子邮件地址)．