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如果需要更高剂量的利尿剂，该药物应与保钾剂或ACE抑制剂或ARB联合使用。利尿剂降低胰岛素敏感性，导致血糖适度升高。与ACE抑制剂和arb相比，利尿剂治疗与新发糖尿病的发病率略高相关。利尿剂也增加血清尿酸，并可能沉淀痛风。血糖、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇和血浆胰岛素可能会升高，但在长期低剂量治疗中相对较小。

B. β-肾上腺素阻滞剂

这些药物对高血压有效，因为它们降低了心率和心排血量。即使在持续使用β-阻滞剂后，使用不具有内在拟交感神经或α-阻断活性的药物，心排血量仍较低，全身血管阻力较高。β-阻滞剂还可降低肾素释放，对血浆肾素活性升高的人群更有效，如年轻的白人患者。它们可以中和由血管扩张剂引起的反射性心动过速，尤其适用于受益于这些药物的心脏保护作用的相关疾病患者。这些患者包括心绞痛患者、既往心肌梗死患者、稳定的充血性心力衰竭患者以及偏头痛患者和焦虑的躯体表现患者。在一些临床试验中，β受体阻滞剂在预防首次心肌梗死方面不如利尿剂有效。

尽管所有β-阻滞剂的抗高血压作用相似，控制约50%的患者，但它们在许多药理学特性上存在差异(这些差异总结于表11-7)，包括那些相对特定于心脏β₁-受体(心脏选择性)以及它们是否也阻断β₂-支气管和脉管系统中的受体;然而，在较高剂量时，所有药物都是非选择性的。β受体阻滞剂的药代动力学和脂溶性也不同——脂溶性决定了它们是否能穿过血脑屏障并影响中枢神经系统副作用的发生——以及代谢途径。拉贝他洛和卡维地洛是α-和β-阻滞剂的联合用药，与大多数β-阻滞剂不同，它们能降低周围血管阻力。

所有β受体阻滞剂的副作用包括诱发或加重易感患者(如哮喘患者和部分慢性阻塞性肺病患者)的支气管痉挛;窦房结功能障碍和房室传导抑制(导致心动过缓或房室传导阻滞);发生或加重临床重要左心衰;鼻塞;雷诺氏现象;中枢神经系统症状包括噩梦、兴奋、抑郁和困惑。可能会出现疲劳、嗜睡和阳痿。所有β受体阻滞剂都会增加血浆甘油三酯。非选择性和较小程度的心脏选择性(β1选择性)β阻滞剂倾向于降低血浆胆固醇的保护性HDL部分。与利尿剂一样，随着时间和饮食的改变，这种变化会减弱。

β-阻滞剂传统上被认为是充血性心力衰竭患者的禁忌症。不断发展的经验表明，它们对慢性稳定型心力衰竭和射血分数降低患者的自然史有有利作用。β-受体阻滞剂在1型糖尿病患者中谨慎使用，因为它们可以掩盖低血糖症状，并通过抑制糖异生来延长低血糖发作。虽然它们可能会增加2型糖尿病患者的血糖水平，但这些患者的预后总体上得到改善。这些药物在伴有休息性疼痛或溃疡不愈合的晚期周围血管疾病患者中也应谨慎使用，但在轻度跛行患者中通常耐受良好。在嗜铬细胞瘤的治疗中，β-阻滞剂在α-阻滞剂建立之前不应使用。否则，阻断血管舒张β₂-肾上腺素能受体将允许无对抗的血管收缩剂α-肾上腺素能受体激活与高血压的恶化。

由于β受体阻滞剂在预防心肌梗死方面缺乏疗效，在预防脑卒中和左室肥厚方面不如其他药物，目前越来越多的人怀疑，在没有特定的强制性指征(如活动性冠状动脉疾病)的高血压治疗中，β受体阻滞剂是否仍应被视为理想的一线药物。除了与使用β-阻滞剂相关的不良代谢变化外，一些专家认为β-阻滞剂的治疗缺陷是与这些药物相关的特定血流动力学特征的结果。周围循环的压力波反射增强了主动脉的压力峰值。这些反射波在服用ACE抑制剂和噻嗪类利尿剂的患者中延迟，导致收缩压和脉压降低。相比之下，β受体阻滞剂对压力波的反射没有影响，这可能是因为外周阻力血管是一个反射点，β受体阻滞剂并没有降低外周阻力。这可能解释了为什么β受体阻滞剂在控制收缩压和脉压方面效果较差。

ASCOT试验显示，在心血管风险中度升高的白人为主的患者中，阿替洛尔/苯并氟甲嗪联合用药不如氨氯地平/培哚普利联合用药。随后的分析表明，血压和高密度脂蛋白胆固醇的差异分别导致了β受体阻滞剂组中风和冠状动脉事件的额外风险。尽管存在这些担忧，β受体阻滞剂仍有明显的适应症，如活动性冠状动脉疾病和左心室功能受损。在没有令人信服的适应症的情况下，如果决定从治疗方案中去除β受体阻滞剂，应非常谨慎，因为突然停药可导致急性冠状动脉事件和严重的血压升高。

C.血管紧张素转换酶抑制剂

血管紧张素转换酶抑制剂被越来越多地用作轻中度高血压的初始药物治疗(表11 - 8)．它们的主要作用模式是抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，但它们也抑制缓激肽降解，刺激血管舒张性前列腺素的合成，有时还会降低交感神经系统的活性。这些后一种作用可以解释为什么它们即使在血浆肾素活性低的患者中也表现出一些效果。ACE抑制剂似乎对年轻的白人患者更有效。它们在黑人和老年人以及主要的收缩期高血压中相对较不有效。尽管作为单一疗法，它们仅在约40-50%的患者中实现了足够的降压控制，但ACE抑制剂和利尿剂或钙通道阻滞剂的组合是有效的。

ACE抑制剂是有明显蛋白尿或肾功能不全证据的1型糖尿病患者的首选药物，因为它们可以延缓向终末期肾病的进展。许多权威机构已将这一适应症扩大到包括2型糖尿病患者和伴有微量白蛋白尿的1型糖尿病患者，即使他们不符合降压治疗的通常标准。心脏结局预防评估(HOPE)试验表明，血管紧张素转换酶抑制剂雷米普利降低了心血管死亡、非致命性心肌梗死和非致命性中风的数量，也降低了血管事件高危患者人群中新发心衰、肾功能不全和新发糖尿病的发生率。虽然这不是一个特定的高血压人群，但益处与血压的适度降低有关，结果推论支持在类似的高血压患者中使用ACE抑制剂。ACE抑制剂也可能延缓其他形式肾脏疾病的进展。它们是充血性心力衰竭患者的首选药物(通常与利尿剂和β-阻滞剂联合使用)，也适用于由于心肌梗死或其他原因导致射血分数降低的无症状患者。

ACE抑制剂对死亡率和大多数心血管结局的影响与利尿剂和β受体阻滞剂类似。然而，与钙通道阻滞剂相比，ACE抑制剂与较低的冠状动脉事件和心力衰竭发生率相关。

ACE抑制剂的一个优点是它们相对没有麻烦的副作用。双侧肾动脉狭窄患者可发生严重低血压;急性肾功能衰竭可能发生，但通常是可逆的中断ACE抑制。高钾血症可发生在患有本征肾病和IV型肾小管酸中毒(常见于糖尿病患者)的患者和老年人。慢性干咳很常见，在10%或更多的患者中出现，可能需要停药。出现头晕，但可能与血压降低程度无关。使用任何ACE抑制剂均可观察到皮疹。与不含巯基的药物(依那普利和赖诺普利)相比，卡托普利的味觉改变更常见，但在持续治疗后往往消失。血管性水肿是一个不常见的，但潜在危险的副作用，所有这类药物，因为他们抑制激酶。

D.血管紧张素受体阻滞剂

虽然氯沙坦，该组的第一个成员，在降低血压方面不如高剂量的ACE抑制剂，但较新的arb(缬沙坦，厄贝沙坦，坎地沙坦，替米沙坦和依普罗沙坦)似乎与ACE抑制剂具有等效(表11 - 8)．越来越多的数据表明，arb可以改善高血压患者以及心脏衰竭和2型糖尿病肾病等相关疾病患者的心血管结局。在高血压患者的随机对照试验中，尚未将arb与ACE抑制剂进行比较，但两项比较氯沙坦与卡托普利在心衰和心肌梗死后左心室功能障碍方面的试验显示，氯沙坦组预后更差。这种疗效降低的提示是氯沙坦特有的，还是对其他arb也适用，目前尚不清楚。然而，在近9000例有左心室肥厚心电图证据的高血压患者中进行的氯沙坦干预终点(LIFE)试验(将氯沙坦与β受体阻滞剂阿替洛尔作为初始治疗进行比较)显示，氯沙坦可显著降低卒中。值得注意的是，在糖尿病患者中，死亡和心肌梗死也减少了，新发糖尿病的发生率也降低了。在本试验中，与使用ACE抑制剂的抗高血压和降脂治疗以预防心脏病发作试验(ALLHAT)一样，黑人在临床终点方面表现出更少的血压降低和获益。

与ACE抑制剂不同，arb不会引起咳嗽，只是很少与皮疹有关，皮疹是ACE抑制剂最常见的副作用。然而，在双侧肾动脉狭窄和高钾血症的患者中，它们仍然存在低血压和肾功能衰竭的风险，并且很少-但比ACE抑制剂低得多-血管性水肿。

E.钙通道阻断剂

这些药物的作用是引起周围血管舒张，但与其他血管舒张药相比，反射性心动过速和液体潴留较少。在所有人群和所有级别的高血压患者中，它们作为单药治疗对约60%的患者有效(表11-9)．因此，在黑人和老年受试者中，它们可能比β受体阻滞剂和ACE抑制剂更可取。钙通道阻滞剂和利尿剂同时使用比与β-阻滞剂或ACE抑制剂联合使用效果更差。然而，维拉帕米和地尔硫坦应与β受体阻滞剂谨慎联合使用，因为它们可能抑制房室传导、窦房结自动性和收缩力。

最初对钙通道阻滞剂可能对心脏产生不良影响的担忧已被随后的几项大型研究令人信服地缓解，这些研究表明，钙通道阻滞剂在预防冠心病、主要心血管事件、心血管死亡和总死亡率方面相当于ACE抑制剂、噻嗪类利尿剂和β受体阻滞剂。接受钙通道阻滞剂治疗的糖尿病患者可能比接受ACE抑制剂治疗的患者有更高的心力衰竭和心肌梗死发生率，在其他研究中，心力衰竭比接受利尿剂或ACE抑制剂治疗的患者更常见。这些结果是否反映了比较剂的有益作用或钙通道阻滞剂的特定风险尚不确定。钙阻滞剂对中风的保护作用已经得到了很好的证实，在两项试验(ALLHAT和欧洲收缩期高血压试验)中，这些药物似乎比利尿剂治疗更有效。

钙通道阻滞剂最常见的副作用是头痛、外周水肿、心动过缓和便秘(尤其是老年人使用维拉帕米)。二氢吡啶类药物——硝苯地平、尼卡地平、伊拉地平、非洛地平、尼索地平和氨氯地平——更容易产生血管舒张症状，如头痛、潮红、心悸和外周水肿。钙通道阻滞剂具有负性肌力作用，可引起或加重心功能不全患者的心力衰竭。氨氯地平是唯一一种钙通道阻滞剂，对严重心力衰竭患者具有安全性。大多数钙通道阻滞剂现在都可以每天服用一次。

F. α-肾上腺素受体拮抗剂

吡唑嗪、特拉唑嗪及多沙唑嗪(表11)阻断突触后α受体，放松平滑肌，通过降低周围血管阻力降低血压。这些药物作为单药治疗对某些个体有效，但在长期治疗期间可能出现过敏反应，副作用相对常见。这些症状包括首次服药后出现明显低血压和晕厥，因此，第一次服药剂量应较小，并应在就寝时间服用。给药后的心悸、头痛和紧张可能在长期治疗期间继续发生;由于多沙唑嗪的起效更为缓慢，它们可能不那么频繁或严重。

与β-阻滞剂和利尿剂不同，α-阻滞剂对血脂水平没有不良影响——事实上，它们增加了高密度脂蛋白胆固醇，同时降低了总胆固醇。从长远来看，这是否有益尚未确定。在ALLHAT研究中，与接受利尿剂治疗的患者相比，接受多沙唑嗪作为初始治疗的患者心力衰竭住院率显著增加，中风发病率更高，因此被排除在研究之外。总之，α-受体阻滞剂一般不应作为治疗高血压的初始药物——除非是有症状性前列腺增生的男性。

G.具有中枢交感神经作用的药物

甲基多巴、可乐定、胍氨苄和胍法辛(表11)通过刺激中枢神经系统的α-肾上腺素受体降低血压，从而减少外周交感神经流出。这些药物在一些患者中作为单一治疗有效，但由于药物不耐受的发生率高，通常用作二线或三线药物，包括镇静、疲劳、口干、体位性低血压和阳痿。一个重要的问题是停药后的反弹性高血压。甲基多巴还会导致肝炎和溶血性贫血，除了已经耐受了长期治疗的个体，应避免使用甲基多巴。甲基多巴在孕妇中有相当多的经验，它仍然用于这一人群。可乐定以贴片的形式提供，对依从性是个棘手问题的患者可能有特别的价值。

H.小动脉扩张器

联氨嗪及米诺地尔(表11)放松血管平滑肌，产生周围血管舒张。单独给药时，可刺激反射性心动过速，增加心肌收缩力，引起头痛、心悸和液体潴留。对于耐药患者，它们通常与利尿剂和β受体阻滞剂联合使用。联氨嗪产生频繁的胃肠紊乱，并可能诱发狼疮样综合征。米诺地尔引起多毛和明显的液体潴留;这种药剂是为最难治的病例保留的。

I.外周交感神经抑制剂

这些药物现在很少使用，通常用于难治性高血压。利血平仍然是一种具有成本效益的抗高血压药物(表11)．它以诱发精神抑郁和其他副作用——镇静、鼻塞、睡眠障碍和消化性溃疡——而闻名，这使得它不受欢迎，尽管这些问题在低剂量下并不常见。胍乙啶和胍那rel抑制外周神经元释放儿茶酚胺，但经常引起直立性低血压(特别是在早晨或运动后)、腹泻和液体潴留症。